从概念到现实：双抗的60年进化史

　　1960年代，科学家首次提出"分子联合作战"设想，尝试用化学"胶水"粘合不同抗体，但受限于技术瓶颈，早期产物活性低且难以量产[1]。

　　2009年，全球首个双特异性抗体药物卡妥索（Catumaxomab）获批治疗恶性腹水，证明双靶向策略可行。该药物如同"分子导航仪"，能同时锁定癌细胞和免疫细胞[2]。

　　2014年，贝林妥欧单抗（Blinatumomab）获FDA批准治疗白血病，成为全球首个上市的双抗药物，通过连接T细胞与白血病细胞，使复发难治性白血病患者生存率显著提高[3]。

　　如今，双特异性抗体正在迅猛发展，全球在研双抗药物突破500种，双抗技术平台（如BiTE、Triomab）百花齐放，靶点从血液肿瘤扩展至实体瘤。截至2023年底，已有14种双抗获批，其中11种用于癌症治疗，涵盖T细胞、NK细胞和先天免疫细胞衔接器等多种机制[4]。

　　

双特异性抗体如何“左右开弓”？

　　

结构设计：打造精准"生物导弹"

　　传统抗体只能结合单一靶点（如PD-1），而双抗通过基因工程改造，可同时结合两个不同靶点：

　　BiTE（双特异性T细胞衔接器）

　　如贝林妥欧单抗（Blinatumomab），一端结合肿瘤细胞的CD19抗原，另一端结合T细胞的CD3受体，形成“免疫突触”，直接激活T细胞杀伤肿瘤[3]。

　　双免疫检查点阻断

　　如靶向PD-L1和CD47的双抗6MW3211，既能解除T细胞的“刹车”（PD-1/PD-L1），又能唤醒巨噬细胞的“吞噬本能”（CD47/SIRPα），实现“双重破防”[6]。

　　

作用机制：三步围剿肿瘤

　　第一步：锁定肿瘤

　　双抗一端精准结合肿瘤表面抗原（如HER2、EGFR）。

　　第二步：召唤援军

　　另一端结合免疫细胞标志物（如T细胞的CD3、NK细胞的CD16）。

　　第三步：激活杀伤

　　形成“免疫突触”，指挥T细胞释放穿孔素、颗粒酶，直接溶解肿瘤。

　　

临床挑战与未来方向

　　尽管前景广阔，双抗仍面临细胞因子释放综合征（CRS）、靶向误伤正常细胞和实体瘤穿透难等挑战。例如，CD3×CD20双抗可能误伤B细胞，而实体瘤的致密微环境阻碍药物渗透[5]。但科学家正通过创新策略逐一突破：

　　开发多特异性抗体：如三特异性抗体和双抗前药，可同时靶向多个信号通路或诱导肿瘤靶点降解[4]；

　　优化免疫微环境：结合先天免疫细胞（如巨噬细胞）的衔接器，或开发CD25×TIGIT双抗以靶向肿瘤内调节性T细胞（Tregs）[8]；

　　联合治疗：与化疗、放疗或免疫检查点抑制剂联用，增强疗效并减少毒性[1]；

　　精准设计：通过结构优化减少对正常细胞的脱靶效应，例如利用低亲和力CD47结合域避免红细胞毒性[6]。

　　双抗的出现标志着癌症治疗从“单兵作战”迈入“协同围剿”时代。尽管挑战犹存，但随着技术迭代，这一“双面神兵”正改写抗癌规则，为更多患者带来曙光。科学抗癌，未来可期！

　　

参考文献：

　　[1]Li H, Er Saw P, Song E. Challenges and strategies for next-generation bispecific antibody-based antitumor therapeutics. Cell Mol Immunol. 2020;17(5):451-461. doi:10.1038/s41423-020-0417-8

　　[2]Seimetz D, Lindhofer H, Bokemeyer C. Development and approval of the trifunctional antibody catumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3) as a targeted cancer immunotherapy. Cancer Treat Rev. 2010;36(6):458-467. doi:10.1016/j.ctrv.2010.03.001

　　[3]Zhou S, Liu M, Ren F, Meng X, Yu J. The landscape of bispecific T cell engager in cancer treatment. Biomark Res. 2021;9(1):38. Published 2021 May 26. doi:10.1186/s40364-021-00294-9

　　[4]Klein C, Brinkmann U, Reichert JM, Kontermann RE. The present and future of bispecific antibodies for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2024;23(4):301-319. doi:10.1038/s41573-024-00896-6

　　[5]Labrijn AF, Janmaat ML, Reichert JM, Parren PWHI. Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2019;18(8):585-608. doi:10.1038/s41573-019-0028-1

　　[6]Wang R, Zhang C, Cao Y, et al. Blockade of dual immune checkpoint inhibitory signals with a CD47/PD-L1 bispecific antibody for cancer treatment. Theranostics. 2023;13(1):148-160. Published 2023 Jan 1. doi:10.7150/thno.79367

　　[7]Herrera M, Pretelli G, Desai J, et al. Bispecific antibodies: advancing precision oncology. Trends Cancer. 2024;10(10):893-919. doi:10.1016/j.trecan.2024.07.002

　　[8]Venkatachalapathy M. Targeting intratumoral Tregs: The promise of CD25×TIGIT bispecific antibodies in solid tumor therapy. Mol Ther. 2024;32(11):3758-3760. doi:10.1016/j.ymthe.2024.10.013