研究成果一：级联空化策略突破胰腺导管腺癌双重生物屏障

　　胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDA）是最具侵袭性和致命性的消化系统恶性肿瘤之一。由于PDA复杂且致密的肿瘤微环境形成了多重生物屏障，如肿瘤血管内皮屏障、致密的细胞外基质屏障等，严重阻碍了化疗药物在肿瘤部位的积累、渗透和分布。近日，研究团队联合提出了"级联超声空化"药物递送策略 ，开发了⼀种序贯超声响应特性的巨噬细胞膜修饰微泡-纳米粒复合系统(MMB@TFHPD)，通过在肿瘤部位施加序贯超声刺激（1st US and 2nd US），使其在肿瘤血管内皮屏障和肿瘤内基质屏障处分别激发超声空化效应，级联克服双重肿瘤生物屏障，实现化疗药物在PDA中的高效富集和深部渗透，极大地增强了化疗药物对PDA杀伤。

　　为证明这种策略，我们制备了一种负载化疗药物阿霉素（DOX）和全氟戊烷液滴（PFP）的巨噬细胞膜修饰微泡-介孔硅纳米粒复合物（MMB@TFHPD）：MMB@TFHPD静脉注射到PDA荷瘤小鼠体内后，由于其巨噬细胞膜包被赋予配体-受体识别的肿瘤趋化特性，优先在肿瘤区域积累，在第一次超声辐照期间（1st US，强度：1.0 W/cm2，频率 3MHz，占空比 20%，时间：5 min），MMB@TFHPD发生振荡和破裂，触发超声空化效应，破坏肿瘤血管内皮屏障，增强了纳米内核TFHPD在肿瘤内的富集；随后在TME弱酸性pH条件下，TFHPD表面的TA/Fe3+络合物发生降解，暴露其介孔结构；随后在第二次超声照射（2nd US，强度：2.0 W/cm2，频率 3MHz，占空比 50%，时间：10 min）时，PFP发生液-气相变，从液滴转变为微气泡，诱导第二次超声空化效应，破坏肿瘤内致密的细胞外基质屏障，并促进化疗药物DOX的释放，增强药物深层肿瘤渗透，实现显著的抗肿瘤疗效。

　　该研究进一步推动了微-纳米药物在肿瘤治疗领域的新药研发和临床转化。该研究成果以“Cascade Ultrasonic Cavitation Enables Microbubble-Nanoparticle Hybrid to Broadly Accumulate and Penetrate into Pancreatic Ductal Adenocarcinoma（级联超声空化促进微泡-纳米粒复合物在胰腺导管腺癌的富集和渗透）”为题在线发表于国际权威期刊《Small Structures》（IF=13.9）。浙江大学医学院附属第二医院黄品同教授、王国伟研究员、福建省肿瘤医院唐丽娜教授为文章共同通讯作者；团队研究生叶德铨为文章第一作者。

　　

研究成果二：超声响应性释放CD39抑制剂克服腺苷介导的免疫抑制用于高效治疗三阴性乳腺癌

　　免疫治疗在三阴性乳腺癌（TNBC）临床治疗中取得了积极进展，然而TNBC肿瘤微环境中存在的多重免疫抑制机制严重限制了这类疗法的有效性。腺苷（ADO）作为一种关键的代谢性免疫检查点分子，在肿瘤微环境中往往通过抑制抗肿瘤免疫细胞的功能，使肿瘤得以逃避免疫系统的监控。尤其是当肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD）时会释放大量三磷酸腺苷（ATP），其经胞外核苷酶CD39和CD73共同代谢后会引起ADO的大量积累，从而限制了免疫治疗的疗效。因此，如何有效调控ATP-ADO代谢轴以克服腺苷介导的免疫抑制、增强免疫治疗效果，已成为当前TNBC治疗领域亟待解决的重要挑战。

　　近日，研究团队联合研发了⼀种新型超声响应型CD39抑制剂递药系统（BFPL），该系统能在激活免疫原性细胞死亡（ICD）的同时，精准抑制腺苷的产生，从而显著增强三阴性乳腺癌（TNBC）的声动力联合免疫治疗效果。BFPL由负载内质网靶向声敏剂（PMPS）的脂质膜和活性氧（ROS）响应型CD39抑制剂（FPL 67156）复合物组成。在超声照射下，声敏剂PMPS 产生大量 ROS 并诱导强烈的内质网应激，促进免疫原性细胞死亡，释放大量ATP；同时，ROS介导的复合物脱硼反应能原位响应性释放FPL 67156，抑制CD39的酶活性，从而减少ATP降解为ADO，促进树突状细胞成熟并激活效应T细胞浸润。这种超声介导的精准深部时空控制，使得CD39抑制剂在最需要的时间点和部位被有效释放并发挥作用，维持ATP-ADO轴平衡，重塑了免疫抑制性肿瘤微环境。此外，BFPL与免疫检查点阻断剂（αPD-L1抗体）联用后，表现出显著增强的协同治疗效果。

　　该研究创新性地将声动力治疗与ATP-ADO轴调节相结合，为克服ICD疗法中腺苷介导的免疫抑制提供了新策略。BFPL系统通过精准的超声触发机制，实现了药物的时空可控释放，不仅增强了肿瘤细胞杀伤效果，更重要的是重塑了免疫抑制性肿瘤微环境，为免疫治疗创造了有利条件。该技术平台具有良好的生物相容性和可控性，为三阴性乳腺癌等难治性肿瘤的精准免疫治疗提供了新的技术路径。该研究成果以"Ultrasound-responsive release of CD39 inhibitor overcomes adenosine-mediated immunosuppression in triple-negative breast cancer（超声响应性释放CD39抑制剂克服三阴性乳腺癌中腺苷介导的免疫抑制）"为题在线发表于国际权威期刊《Journal of Controlled Release》（中科院1区Top，IF=10.5）。浙江大学医学院附属第二医院黄品同教授、徐晓丹副研究员、陈继繁副研究员及福建省肿瘤医院唐丽娜教授为文章共同通讯作者，团队成员博士研究生陈轶洁为文章第⼀作者。  

　　自2023年12月，福建省肿瘤医院正式柔性引进浙江大学医学院附属第二医院黄品同教授团队以来，双方达成深度合作。此次浙江大学附属第二医院黄品同教授团队与福建省肿瘤医院唐丽娜教授团队的这两项成果，共同探索了超声响应纳米递药系统在难治性肿瘤治疗中的应用，为克服肿瘤微环境中的免疫抑制和生物屏障提供了创新策略。未来，双方将继续深化合作， 加速科研成果的临床转化，为恶性肿瘤患者带来更多治疗希望。

　　

参考文献

　　[1] Dequan Ye, Guowei Wang, Xiao Liu, Yijie Chen, Jifan Chen, Hua Yin, Yuhan Fu, Fei Gao, Lina Tang, Pintong Huang. Cascade Ultrasonic Cavitation Enables Microbubble–Nanoparticle Hybrid to Broadly Accumulate and Penetrate into Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Small Structures, 2025, 2500077.  

　　https://doi.org/10.1002/sstr.202500077

　　[2] Yijie Chen, Yue Song, Chao Zhang, Peile Jin, Yuhan Fu, Guowei Wang, Lina Tang, Jifan Chen, Xiaodan Xu, Pintong Huang. Ultrasound-responsive release of CD39 inhibitor overcomes adenosine-mediated immunosuppression in triple-negative breast cancer, Journal of Controlled Release, 2025, 383: 113819.

　　https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2025.113819

　　福建省肿瘤医院超声科

　　陈轶洁 /文

　　唐丽娜  /审