翻译后修饰的种类[1]

　　

翻译后修饰与肿瘤的关系

　　翻译后修饰通过多种机制影响肿瘤细胞的行为。例如，磷酸化修饰可以调节蛋白质的活性，从而影响细胞周期和增殖；乙酰化修饰则主要涉及基因表达的调控。在肿瘤细胞中，这些修饰的异常往往导致细胞信号通路的失调，进而促进肿瘤的发生和发展。此外，翻译后修饰还参与肿瘤微环境的形成，影响免疫细胞的功能，为肿瘤的免疫逃逸提供条件[2]。尤其是乳酸化修饰（Lactylation），作为一种新兴的翻译后修饰形式，其在肿瘤发生、发展及治疗中的作用备受关注。接下来我们就以乳酸化为例，进一步介绍翻译后修饰与肿瘤的关系。

　　

乳酸化修饰的定义与特点

　　乳酸化修饰是一种依赖乳酸的翻译后修饰方式，通过将乳酰基共价连接到蛋白质的赖氨酸残基上，改变蛋白质的结构和功能。这种修饰具有以下特点：

　　代谢依赖性：乳酸化主要发生在高糖酵解活性的细胞中，如肿瘤细胞，因为这些细胞会产生大量乳酸。

　　广泛性：乳酸化修饰位点广泛，不仅存在于组蛋白上，还存在于多种非组蛋白上。

　　竞争性：乳酸化与乙酰化等其他修饰之间存在竞争关系，可能共同调控蛋白质功能[3]。

　　

乳酸化修饰在肿瘤中的作用

　　乳酸化修饰在肿瘤代谢和基因调控中发挥重要作用。例如：

　　在肝细胞癌中，研究发现腺苷酸激酶2（AK2）的K28位点乳酸化会抑制其功能，从而促进癌细胞的增殖和转移[4]。

　　在结直肠癌中，KAT8催化的乳酸化修饰可增强eEF1A2的翻译延伸率，促进蛋白质合成和肿瘤发生[5]。

　　此外，乳酸化还通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，影响肿瘤的免疫逃逸。

　　

乳酸化修饰与肿瘤代谢重编程

　　肿瘤细胞的代谢特征之一是Warburg效应，即肿瘤细胞偏好有氧糖酵解，产生大量乳酸。乳酸化修饰正是通过这种代谢特征发挥作用。研究表明，乳酸化修饰可以调节肿瘤细胞的代谢途径，包括三羧酸循环、糖代谢、氨基酸代谢等，从而促进肿瘤细胞的生长和增殖。例如，在肝细胞癌中，乳酸化修饰的蛋白主要集中在代谢相关酶上，这些酶的乳酸化修饰有助于肿瘤细胞适应营养限制并维持快速生长[6]。

　　

乳酸代谢重编程在肿瘤微环境中的作用[6]

　　

乳酸化修饰在肿瘤治疗中的潜力

　　由于乳酸化修饰在肿瘤发生和发展中的关键作用，靶向乳酸化修饰成为一种潜在的肿瘤治疗策略。例如：抑制乳酸化修饰酶的活性或调节乳酸代谢途径，已被证明可以抑制肿瘤细胞的生长。乳酸化修饰与肿瘤免疫微环境的调控密切相关，因此，联合免疫治疗和靶向乳酸代谢的策略也显示出良好的应用前景[7]。

　　结语

　　翻译后修饰在肿瘤发生、发展和治疗中具有重要意义，而乳酸化修饰作为其中一种新兴的修饰形式，其在肿瘤代谢、基因调控和免疫逃逸中的作用正在被逐步揭示。未来，随着对乳酸化修饰机制的深入研究，有望为肿瘤的诊断和治疗提供新的靶点和策略。

参考文献：

　　[1]Zhong Q, Xiao X, Qiu Y, Xu Z, Chen C, Chong B, Zhao X, Hai S, Li S, An Z, Dai L. Protein posttranslational modifications in health and diseases: Functions, regulatory mechanisms, and therapeutic implications. MedComm (2020). 2023 May 2;4(3):e261. DOI: 10.1002/mco2.261.[2]Mani, D.R., Krug, K., Zhang, B. et al. Cancer proteogenomics: current impact and future prospects. Nat. Rev. Cancer. 22, 298–313 (2022).DOI: 10.1038/s41568-022-00446-5[3]Zhang, D., et al. (2019). Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature, 574(7779), 575-580.DOI: 10.1038/s41586-019-07250-5[4]Yang, Z., Yan, C., Ma, J. et al. Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma. Nat. Metab. 5, 61–79 (2023).DOI: 10.1038/s41575-023-00015[5]B. Xie,M. Zhang,J. Li,J. Cui,P. Zhang,F. Liu,Y. Wu,W. Deng,J. Ma,X. Li,B. Pan,B. Zhang,H. Zhang,A. Luo,Y. Xu,M. Li,& Y. Pu,  KAT8-catalyzed lactylation promotes eEF1A2-mediated protein synthesis and colorectal carcinogenesis, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 121 (8) e2314128121. DOI: 10.1073/pnas.2314128121[6]Chen S, Xu Y, Zhuo W, Zhang L. The emerging role of lactate in tumor microenvironment and its clinical relevance. Cancer Letters, 2024 May 28;590:216837. doi: 10.1016/j.canlet.2024.216837.[7]Chen, Y., et al. (2023). Targeting lactylation for cancer therapy: mechanisms and challenges. Cancer Letters, 520, 1-10.DOI: 10.1016/j.canlet.2023.01.007

　　福建省肿瘤医院肿瘤医学创新中心 滕天皓/文

　　福建省肿瘤医院肿瘤医学创新中心主任 王建民/审