福建省肿瘤医院　 郭增清主任

　  随着肿瘤学、免疫学以及分子生物学等相关学科的快速发展和交叉渗透, 肿瘤免疫治疗的研究突飞猛进。肿瘤免疫治疗的方法主要包括主动免疫治疗和被动免疫治疗及过继免疫疗法。在对肿瘤微环境及各个免疫节点的进一步深入认识的基础上, 肿瘤的免疫治疗将会成为一个进展更加迅速的研究领域, 成为肿瘤治疗的重要综合措施之一。近两年，随着两种作用于不同免疫节点单克隆抗体的临床研究发表于新英格兰杂志及今年ASCO会议上，PD1 IB期扩展性临床试验（摘要9009）的发布,把免疫治疗在临床上的应用提高到了一个前所未有的高度。
　  “肿瘤免疫编辑”（Cancer Immunoediting）理论的提出,阐明了肿瘤发生发展与机体免疫功能之间的复杂关系，免疫系统和肿瘤细胞之间的相互作用分为3个阶段，免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。在“免疫清除”状态下，由于新生的肿瘤具有较强的抗原性，较易被免疫系统识别并将其清除。如果清除过程彻底，肿瘤细胞被完全排除，免疫编辑过程就此结束。如果一些变异的肿瘤细胞逃过了免疫编辑的“清除”作用而存活下来，它们与免疫系统的关系就进入了第二种状态，即“免疫平衡”状态。在这种状态下，肿瘤细胞的抗原性减弱，因而不会轻易被免疫系统识别和清除，但又时时处在免疫系统的清除压力下，因而不能过度生长，表现为检查不到可见的肿瘤。这种平衡状态是动态的，肿瘤细胞在免疫系统的压力下，其基因有可能会发生变化，这种基因突变产生的“积累效应”达到一定程度时，就可能打破平稳，使免疫系统与肿瘤的关系进入“免疫逃逸”阶段。在这个阶段的肿瘤细胞可以产生一系列恶性表型，如不能表达MHC分子，或不能产生肿瘤肽。由于MHC＋肿瘤肽是T细胞识别肿瘤细胞的靶标，肿瘤细胞的这种变化，就使T细胞失去了对它的识别能力，使它逃脱了免疫杀伤。同时，肿瘤细胞快速生长形成的肿瘤会产生一个抑制免疫细胞的微环境，在这个微环境中，肿瘤细胞会释放一些具有免疫抑制功能的分子，如转化生长因子β，IL-10等，并能诱导产生表达CTLA-4的调节T细胞，对其他免疫细胞产生抑制作用，导致免疫系统产生对肿瘤的免疫耐受。到这个阶段，免疫系统的抗肿瘤机制已全面崩溃，肿瘤生长完全失控并广泛转移。免疾编辑的终点也就是机体的死亡。
　  因此，消除肿瘤细胞免疫逃逸即是肿瘤免疫治疗的框架策略。T细胞尤其是细胞毒性T淋巴细胞(CTL )有以下3个方面的免疫学干预方向: 促进细胞免疫功能；强化T细胞识别能力，消除肿瘤细胞通过削弱T细胞识别所采取的抗原调变覆盖和修饰等自身免疫原性的降低, 或促使肿瘤细胞MHC分子表达下调造成逃离T细胞监视，如加工修饰DC以提高抗原呈递能力；消除肿瘤细胞对T细胞抑制性因素。
　  目前，各国学者基于上述的免疫理论体系，进行了大量的研究。但既往如输注非特异性的细胞因子（如卡介苗、IL2等）、输注特异性的瘤细胞疫苗等方法，均未取得明显的临床疗效。而随后出现的过继性细胞免疫治疗是指通过输注自身或同种特异性或非特异性“抗肿瘤免疫效应细胞”直接杀伤肿瘤细胞或纠正机体低下的细胞免疫功能来达到治疗肿瘤的目的。其中细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）在血液系统疾病恶性肿瘤临床治疗中表现出明显优于其他过继性免疫治疗手段的强大优势,因而被越来越广泛地被应用到临床过继免疫治疗中。为了提高治疗效果，目前国内很多实验室采用DC细胞和CIK细胞共同培养，此举能刺激CIK细胞毒活性显著增强。随着CIK和DI-CIK的临床研究逐渐增加，我们在临床上，也观察到了一定的疗效，特别是在治疗时选择肿瘤负荷相对较小的患者，可以起到减轻症状，增加体力，提高免疫能力和减少肿瘤负荷。但是，对于晚期瘤负荷较大的患者，单独应用CIK或DC-CIK治疗往往很难取得较好的疗效。这也使得免疫治疗的临床开展遭遇到了瓶颈。近年来，在基础和前期临床研究显示，免疫共刺激分子CTLA-4和PD-1作为负性免疫调节分子，在介导肿瘤细胞免疫逃逸中发挥着重要的作用。这位肿瘤免疫治疗带来了新的希望和突破。
　  2010年，一项针对CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗的随机双盲Ⅲ期临床试验研究发表于新英格兰杂志，研究得出，伊匹单抗能将晚期恶性黑色素瘤患者中位生存期延长到10.1个月(既往晚期恶性黑色素瘤评价中位时间约7.5月)，根据实体肿瘤反应评估标准，其客观有效率(ORR)可达到10．9％，其中60％的患者反应至少持续2年，均具有统计学意义。该项研究首次证实了伊匹单抗提高晚期恶性黑色素瘤患者总生存获益的显著效果，为晚期恶性黑色素瘤治疗研究提供了新的方向和思路。但是，伊匹单抗也带来了较高的免疫相关的不良反应（irAEs），大约有15％的患者在伊匹单抗单独治疗过程中出现了3～4级irAEs，其中大部分irAEs经糖皮质激素治疗可以逆转。皮肤、胃肠道及内分泌腺体最常受累。皮肤irAEs最常见的是皮疹，白斑及瘙痒。胃肠道irAEs在3-4级irAEs中最常见，其典型临床症状是肠炎和腹泻。
　  PD1及其配体PDL属于B7家族的协同刺激分子。基于PD1/PDL1在机体免疫调节中的发挥重要的作用，PD1与其配体PDL1介导的信号途径正成为通过免疫干预进行临床疾病治疗的手段之一。近两年，发表于NEJM的两篇文献报道了两种mAbs的早期临床试验，这两种mAbs都是通过作用于程序性死亡分子1(programmed death-1,PD1)及其配体(programmed death ligand, PDL)来实现的。两项试验均报道了惊人的持久性应答率(抗PDL1组为6-17%, 抗PD1组为18-28%)，特别是对黑素瘤患者（两组分别为17%和28%）,并且药物相关不良事件的发生率也较低（3、4级药物相关不良事件分别为9% 和 14%）。更重要的是，抗PD1组中，PDL1表达阳性的肿瘤患者应答率为36%。
　  今年，在ASCO会议上，PD1 IB期扩展性临床试验（摘要9009）也显示，对于晚期黑色素瘤患者，无论既往是否接受Iipilimumab治疗，PD1单抗均能产生显著地抗瘤效应，且毒性反应小，3-4级不良反应率仅10%。这是迄今为止所有类型肿瘤中最成功的免疫治疗策略，持久性肿瘤应答率达到10～15%
　  因而,针对CTLA4/CD28和PD-1/PDL1信号两个负性调控分子及其相关信号途径的生物学靶向性干预,有可能成为今后多种实体瘤特异性治疗的新策略,更开拓了我们免疫治疗的新思路，伴随着更多的基础转化性研究及Ⅱ、Ⅲ期临床研究的开展，免疫治疗将把实体瘤治疗带进一个全新的时代。