一、什么是基因编辑小鼠

　　基因编辑小鼠是指利用特定的工具对小鼠DNA序列进行精确的编辑和改变，从而实现基因的插入、缺失或替换，进而培育出具有特定表型或类似人类疾病特征的一种模式动物。‌ 

　　

二、基因编辑小鼠在肿瘤研究中的应用探索

　　1.构建肿瘤动物模型

　　通过基因编辑技术敲除抑癌基因或激活癌基因可使小鼠自发形成肿瘤，该模型能够精准模拟人类肿瘤的发生发展过程。麻省理工学院Tyler Jacks团队研究开发了一种基于先导编辑（Prime Editing）的方法，采用逆行胰管递送策略，在Trp53flox/flox;Rosa26PE2/+小鼠体内构建了KrasG12D和KrasY96C突变模型，发现Trp53敲除合并KrasG12D突变小鼠最终发展为胰腺癌[1]。在动物模型上进行肿瘤临床前研究，揭示其发病机制和治疗进展是迈入人体临床试验至关重要的一步。

　　2.癌细胞谱系示踪

　　癌症是一个进化过程，癌细胞不断积累基因变异，产生具有不同特征的细胞克隆，进化出抗药性、更强的侵袭性和转移性，并扩散到其他部位形成新的肿瘤。研究癌细胞新克隆的产生和演化，具有重要的临床意义。加州大学旧金山分校的Jonathan S. Weissman团队基于基因工程小鼠模型和单细胞测序技术开发了一种能够实现连续细胞谱系追踪的肺腺癌小鼠模型（KP-Tracer），通过对小鼠胚胎干细胞进行基因编辑，成功构建了KrasG12D激活、Trp53缺失并具备荧光谱系追踪的肺腺癌小鼠模型，其研究结果高精度地解析了携带致癌突变的单细胞进化为侵袭性肿瘤的全过程[3]。

　　3.开发肿瘤早诊技术

　　肿瘤早诊早治是改善患者预后、延长患者生存期的关键。由于临床癌前病变样本较为缺乏，挖掘特异的肿瘤早期诊断标志物非常受限，而基因编辑小鼠模型的应用为肿瘤早期演进过程带来了研究范式。四川大学华西医院汪源团队利用基因编辑首次开发了敲入p53突变蛋白（mutp53）的报告基因鼠，并在此基础上构建了一系列肿瘤模型，实现了肿瘤发展过程中mutp53的可视化，并对病理检测结果正常的组织中进行了微量癌前细胞的示踪和靶向[4]。该模型在开发肿瘤早诊技术上展现出巨大潜力。

　　4.研发靶向药物

　　小鼠肿瘤模型是目前公认的临床前抗肿瘤药物效应评价体系，在小鼠模型中对抗肿瘤药物进行临床前测试，是确定药物安全性、有效性，以及是否能够进入人体临床试验的关键。相较于传统模型，新兴的基因编辑小鼠肿瘤模型在靶向药物研发方面具备独特优势。通过构建各种基因突变或耐药相关突变的小鼠肿瘤模型，能够为研究人员开发针对不同突变的新靶向药物提供重要工具。

　　

展望未来

　　尽管基因编辑小鼠开启了肿瘤研究领域的全新探索之旅，取得了丰硕的创新成果，展现出广阔的应用前景和巨大的发展潜力，但其同样面临一些挑战，比如脱靶效应和伦理问题。未来，随着基因编辑技术的发展，临床前研究的深入，有望开启更加智慧的精准医疗与个性化医疗时代。

　　

参考文献：

　　[1] Zackery A Ely, Nicolas Mathey-Andrews, Santiago Naranjo,et al. A prime editor mouse to model a broad spectrum of somatic mutations in vivo. Nat Biotechnol.2024 Mar;42(3):424-436.

　　[2] Mohammad Chehelgerdi, Matin Chehelgerdi, Khorramian-Ghahfarokhi,et al. Comprehensive review of CRISPR-based gene editing: mechanisms, challenges, and applications in cancer therapy. Mol Cancer. 2024 Jan 9;23:9.

　　[3] Dian Yang, Matthew G Jones, Santiago Naranjo, et al. Lineage tracing reveals the phylodynamics, plasticity, and paths of tumor evolution. cell. 2022 May 26;185(11):1905-1923.e25.

　　[4] Pengle Yao, Peng Xiao, Zongyao Huang, et al. Protein-level mutant p53 reporters identify druggable rare precancerous clones in noncancerous tissues. Nat Cancer.2023 Aug;4(8):1176-1192.